O palácio foi encomendado em 1444 por Cosimo, o Velho, a Michelozzo di Bartolomeo, mas foi habitado principalmente por seu neto, Lorenzo, o Magnífico, e sua corte de brilhantes humanistas. A aparência do prédio não deixa antever o esplendor do seu interior: os maravilhosos afrescos de Benozzo Gozzoli que decoram o teto da Capela dos Magos e o teto da Sala Luca Giordano que representa, com virtuosismo extraordinário, a Apoteose 2ª dinastia dos Medicis.